Therapies and diagnostic approaches based on ncRNAS and nanotechnologies: Reprograming cancer cells and multimodal treatments
Title (trans.)
Terapias y diagnósticos basados en ncRNAs y nanotecnologías: reprogramando células cancerígenas y tratamientos multimodalesAuthor
Milán Rois, PaulaAdvisor
Somoza Calatrava, AlvaroEntity
UAM. Departamento de Biología; Instituto Madrileño de Estudios Avanzados en Nanociencia (IMDEA-Nanociencia)Date
2023-03-30Subjects
ARN--Aspectos genéticos; Nanotecnología--Uso terapéutico; Células cancerosas--Tratamiento; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología. Fecha de Lectura: 30-03-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 30-09-2024
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Cancer is the second cause of death worldwide, with 9.6 million deaths registered in
2018, despite the enormous efforts made by the scientific community 1.
Several factors contribute to the development of this disease, including those related
to genetic and epigenetic information. Within the latter case, it is worth mentioning
the role of non-coding RNAs (ncRNAs), which are dysregulated in many pathologies,
including cancer. For this reason, restoring the levels of crucial ncRNAs, such as
microRNAs (ca. 22 nts) or lncRNAs (>200 nts), could restore the normal behavior of
cells or increase their sensitivity to drugs, preventing resistances and relapses 2.
However, oligonucleotide-based therapies present challenges, such as reduced
tissue or cell selectivity, poor cell internalization, and low stability. On the other hand,
chemotherapeutic drugs present poor aqueous solubility and affect healthy cells. To
overcome these limitations, nanoformulations could be employed 3.
In this sense, in this doctoral thesis, different nanoparticles for oligonucleotide
delivery were used to regulate the expression levels of microRNA or lncRNA in
combination with chemotherapeutic agents. Precisely, a cocktail of tumor suppressor
microRNAs and the chemotherapeutic agent SN38 have been used to treat different
types of cancers (e.g., uveal melanoma, lung, and breast cancer). This therapy was
delivered by gold or magnetic nanoparticles. Regarding the lncRNA approach,
siRNAs were designed to target oncogenic lncRNA such as MALAT1 or PVT1 to
restore their normal levels in breast and colon cancer cells. Promising results were
achieved in reducing tumorigenesis features with the combination of siRNAs against
lncRNA and chemotherapeutic drugs.
Regarding cancer diagnosis, modified gold nanoparticles were developed to detect
dysregulated microRNAs or gene mutations. MicroRNAs were detected through a
fluorescence gold nanoparticle sensor named nanoflares. Gene mutations (e.g.,
GNAQ or BRAF) were detected with nanoflares sensors and through a lateral flow
assay (LFA) system coupled with a previous amplification method.
In summary, in this thesis, different nanoformulations were investigated to develop
diagnosis methods and therapeutic approaches based on ncRNA for cancer El cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo, con 9,6 millones de muertes
registradas en 2018 a pesar del enorme esfuerzo hecho por la comunidad científica
1.
Hay varios factores que contribuyen al desarrollo de la enfermedad, entre los que se
incluyen aquellos relacionados con la genética y la epigenética. En referencia a estos
últimos, vale la pena mencionar el papel de los ARN no codificantes (ncARN), los
cuales están desregulados en muchas patologías, incluido en el cáncer. Por esta
razón, restaurar los niveles claves de ncARNs, como los microARNs (alrededor de
22 nts) o lncARNs (>200 nts) puede restaurar un comportamiento más sano de las
células o aumentar su sensibilidad a fármacos, por lo tanto reducir la resistencia a
fármacos y recaídas de la enfermedad 2. Sin embargo, las terapias con
oligonucleótidos presentan una serie de desafíos como por ejemplo una baja
selectividad hacia los tejidos deseados, pobre internalización celular y baja
estabilidad. Por otro lado, los fármacos quimioterapéuticos tienen baja solubilidad en
agua y afectan a células sanas. Para superar estas limitaciones se emplean
nanoformulaciones 3.
En este sentido, en esta tesis doctoral se han usado diferentes nanopartículas para
transportar oligonucleótidos que regulan los niveles de expresión de microARNs o
lncARNs, en combinación con agentes quimioterapéuticos. En detalle, una mezcla
de microARNs supresores de tumores combinados con el agente quimioterapéutico
SN38 fue utilizado para tratar diferentes tipos de cáncer (por ejemplo el melanoma
de úvea, cáncer de pulmón o cáncer de mama). Esta terapia fue transportada por
nanopartículas de oro o magnéticas. Con referencia a lo aproximación de los
lncARNs, se diseñaron siARNs para afectar los niveles de lncARNs oncogénicos
como MALAT1 o PVT1 en células de cáncer de mama o colon. Se obtuvieron
resultados prometedores reduciendo las características tumorales con la
combinación de siARNs y fármacos quimioterapéuticos.
Con referencia al diagnóstico del cáncer, se desarrollaron sistemas basados en
nanopartículas de oro modificas para detectar microARNs o mutaciones de genes.
Los microARNs fueron detectados gracias a sensores fluorescentes basados en
nanopartículas de oro conocidos como nanoflares. Las mutaciones de genes (como
GNAQ o BRAF) fueron detectas gracias a sensores tipo nanoflare y también con
ensayos de flujo lateral acoplados a una previa amplificación.
En resumen, en esta tesis, diferentes nanoformulaciones han sido investigadas para
desarrollar métodos de diagnóstico y aproximaciones terapéuticas basadas en
ncARNs contra el cáncer
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