Estudio de la contribución del epicardio durante la regeneración del corazón en un modelo de criolesión ventricular en pez cebra

Abstract

El corazón del pez cebra regenera completamente después de la amputación del ápex del ventrículo. Aunque este modelo de lesión ha sido útil para la elucidación de ciertos mecanismos, está basado en la eliminación quirúrgica de una porción de un órgano y no en la inducción de un daño tisular real. En este trabajo se ha caracterizado las respuesta celular y la capacidad regenerativa del corazón del pez cebra después de una criolesión, un procedimiento alternativo que simula de manera más fisiológica el proceso que se desencadena en el corazón humano después de un infarto de miocardio (IM). Este modelo provoca un daño local del 25% del ventrículo y cursa con la inducción de muerte celular en la zona afectada y en la vasculatura coronaria periférica. A la muerte del tejido le sigue una rápida respuesta regenerativa del endocardio, el epicardio y el miocardio. Durante las primeras tres semanas después del daño, los restos celulares de la zona afectada se eliminaron y se reemplazaron por tejido fibrótico. Estos resultados proporcionan la primera evidencia de que, como en el corazón de los mamíferos, el corazón de los teleósteos experimenta una respuesta fibrótica después de un daño cardiaco. Aunque la fibrosis cardiaca es irreversible en mamíferos, en el pez cebra el tejido fibrótico se reemplazó por tejido cardiaco sano en el transcurso de las siguientes semanas, indicando que la fibrosis es compatible con la regeneración del miocardio y sugiriendo la existencia de mecanismos endógenos de regresión de la fibrosis. En consecuencia, la criolesión en pez cebra puede constituir en el futuro un interesante modelo para el estudio de los mecanismos de eliminación de la fibrosis post-infarto. Si bien los animales sometidos a la criolesión sobreviven al procedimiento, sus corazones mostraron alteraciones morfológicas, contracción ventricular irregular y engrosamiento de la pared dañada debido a la hiperplasia de los miocardiocitos. Estas alteraciones se asemejan al remodelado ventricular que experimentan los mamíferos como consecuencia de un IM. Para analizar la función del pez cebra in vivo se ha establecido un sistema de ecocardiografía que permite cuantificar la eficiencia de bombeo y la motilidad de las paredes ventriculares. Este sistema ha permitido determinar que aunque la eficiencia de bombeo se recupera completamente en las siguientes semanas después de la lesión, la motilidad de la pared dañada no se restablece. Estos defectos se vieron incrementados al someter a los animales a lesiones repetitivas. De hecho, este tratamiento resultó en una regeneración incompleta del ventrículo. Diferentes estudios sugieren que las células derivadas de epicardio (CDEP) se diferencian a cardiomiocitos durante el desarrollo cardiaco, y se ha propuesto que estas células podrían tener potencial cardiomiogénico en el corazón adulto. Para determinar si la capacidad regenerativa del pez cebra está relacionada con la respuesta del epicardio, se ha estudiado el destino de las CDEP en el corazón del pez cebra después de una lesión. Con el objetivo de evitar las limitaciones del trazado de linaje genético, que podrían resultar en mapas de destino de subpoblaciones parciales, se ha desarrollado un sistema de trasplante para trazar el destino de todas las CDEP durante la regeneración. Las CDEP migraron hacia el interior del miocardio dañado, donde se diferenciaron a miofibroblastos y pericitos. Sin embargo, no se detectó diferenciación de células derivadas del injerto a miocardiocitos, incluso en un contexto en el que la proliferación del miocardio del receptor se encuentra afectada. Estos resultados soportan un modelo en el que el epicardio promueve la regeneración formando un soporte estructural sobre el que crece el miocardio e induciendo la proliferación de los miocardiocitos y la revascularización de manera paracrina.